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本期是专栏第五篇文章，下面就药物和靶标的相互作用方式和类型展开介绍。

药物设计的物质基础是药物和靶标。药物小分子在体内通过与特定的生物大分子靶标相互作用，才能达到预期的药效。这篇文章，我们来说说药物和靶标之间的相互作用。

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药物和靶标的相互作用方式

药物产生生物效应是药物小分子和靶标生物大分子之间反应的结果。十九世纪，药物化学家就发现了药物和受体相互作用的重要理论——锁钥原理。药物和受体的相互作用，就像钥匙开锁的关系，药物好比钥匙，受体的活性位点如同锁芯。在锁钥原理中，药物和受体都被当作刚性模型来处理。然而，在实际生物反应中，药物小分子和生物大分子在产生相互作用的时候并非静止不动，而是发生构象变化的。

图1.药物和靶标相互作用的过程

显然，采用“诱导-契合”模式来描述药物与受体的结合更加接近真实情况。事实上，酶并非事先就以一种与底物互补的形状存在的，而是在受到诱导之后才形成互补的形状。底物一旦结合上去，就能诱导酶蛋白的构象发生相应的变化，从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，并引起底物发生反应。当反应结束产物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复原来的构象。在相互结合过程中，两者通过调整彼此的构象达到一种最佳的契合状态，从而形成稳定的复合物。

图2.在与底物发生诱导契合后，酶改变自身形状,生成酶-底物复合物

因此，药物与受体的结合主要用“诱导-契合”模式来描述。药物进入机体后，通过在立体空间上和受体的活性位点形成几何形状互补、静电作用互补的关系，以及通过各种键力作用（例如：氢键、盐桥、共价键）相互结合，最终形成复合物。该复合物进而引起靶标部位的构象改变，然后出现进一步的形状和性质上的互补，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应，达到治疗疾病的效果。

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药物和靶标的相互作用类型

药物与受体的相互作用类型一般分为两类：共价键和非共价键。共价键是药物与受体之间能产生的最强的结合键，形成后不易断裂，属于不可逆过程。药物属于体外异物，因此药物和靶标通常不应发生分子作用力较强的共价键结合，避免完成治疗作用后无法被代谢排出体外。药物和靶标间的分子间作用力以非共价键结合为主，包括很多种，除了常见的范德华力、静电作用和氢键外，还包括阳离子-芳香体系、卤键、胍基（精氨酸）等作用。尤其是卤键，近年来在药物设计领域引起了极大的兴趣。比如，运用QM/MM方法研究阳离子-π、卤键和胍基等作用的本质。这些相互作用既可用于提高药物和靶标间的亲和力，也可用于优化药物的ADME/T性质。

药物-靶标之间的作用是十分复杂又相互影响的，而且靶标蛋白的结构是不断变化的，这使得精确计算药物-靶标间的作用力仍然是目前药物设计研究工作者所面临的一个巨大挑战。

本期内容是前两篇文章的承接部分。大家可以结合第三篇的和第四篇的阅读。

下面，我们介绍评估药物和靶标相互作用的常用数据库和工具。此部分内容源于对文献AComprehensiveReviewofFeatureBasedMethodsforDrugTargetInteractionPrediction第二章节的翻译，请继续阅读！

评估药物和靶标相互作用常用的数据库

药物与靶点的相互作用受很多种因素的影响，例如两种化合物的浓度及其分子间的相互作用。评估药物和靶标相互作用的数据库提供了关于这些药物化合物、靶标蛋白以及它们之间相互作用的不同信息。这些信息可用于高效且精确地预测各种潜在的相互作用。以下列举一些常见的数据库：

1)DrugBank

本数据库涵盖详细药物靶点数据的信息，是注释丰富、易于获取的生物信息学资源。DrugBank最近发布的数据库包含11,种药物，其中包括2,种小分子药物、种生物技术药物、种保健品和超过5,种实验药物。不仅如此，它还包括和这些药物相关的5,个蛋白质序列信息。每个药物拥有超过20多个项目的信息，其中包含化学数据以及靶标/蛋白质数据。DrugBank被广泛用于化学家、药剂师、研究人员以及工业和公众领域。

2)KEGG

京都基因与基因组百科全书（KEGG）是一套关于基因组、酶促途径以及生物化学物质的在线数据库。其通路数据库PATHWAY之中记录的是细胞之中的分子相互作用网络以及具体生物所特有的变化形式。除此之外，它还包含各种疾病、药物和化合物的信息。这个数据库进一步分为多个子数据库，如KEGGGENE、KEGGPATHWAY和KEGGDRUG等。

3)PubChem

Pubchem是有机小分子生物活性数据库，它包含了万种化合物、2.36亿种物质和万种生物测定的数据。Pubchem数据库有3个子数据库：PubchemBioAssay库用于存储生化实验数据，实验数据主要来自高通量筛选实验和科技文献；PubchemCompound库用于存储整理后的化合物化学结构信息；PubChemSubstance用于存储机构和个人上传的化合物原始数据。

4）UniProt

UniProt是一款专门为蛋白质而开发的开源数据库，包含蛋白质序列和生物功能信息。该数据库整合了EBI（EuropeanBioinformaticsInstitute）、SIB（SwissInstituteofBioinformatics）和PIR（ProteinInformationResource）的资源。UniProt主要由这些子库构成：UniProtKB/Swiss-Prot（高质量、手工注释、非冗余的数据库）；UniProtKB/TrEMBL（自动翻译蛋白序列、预测序列、未验证的数据库）、UniParc（非冗余蛋白序列数据库）、UniRef（聚类序列减小数据库，加快检索速度）、Proteomes（为全测序基因组物种提供蛋白组信息）。

5)Pfam

Pfam是一款专门为蛋白质家族而开发应用的数据库，包括蛋白质及其注释信息和序列比对信息。该数据库可以根据家族和结构域对各种蛋白进行分类。在Pfam数据库中，蛋白质的序列比对是通过隐马尔可夫模型开发的。用户可以查看每个蛋白质家族的家族描述、结构和比对方式等信息。

6）SuperTarget